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平田クリニック かわら版 No.20 (2009年5月)

第20回 2009年日本リウマチ学会ハイライト
本年の日本リウマチ学会は、4月23日〜26日まで東京で開催されました。日本でも生物学的製剤が4種類使用できるようになり、それぞれが広く使用されて卓越した効果を発揮し、関節リウマチの「寛解」も、もはや夢ではなく、現実のものとなりました。当クリニックでも生物学的製剤を積極的に使用しており、2009年4月現在で約35名の患者さんに使用していただいています。寛解により、「痛み」から開放され、仕事も継続できるようになり、明るい希望を持てる時代が到来しました。
そのような経緯から、今年の学会は「治癒への確信」という力強いタイトルのもと、成果が盛んに発表されました。
今回は、画期的な生物学的製剤(エンブレル、レミケード、アクテムラ、ヒュミラ)の効果を中心に、注目すべき報告をお知らせいたします。

(1)関節リウマチの発病早期から積極的に生物学的製剤を導入するほうが、寛解導入率が高いことがわかりました
下の図は、TNF阻害薬エンブレルの日本における市販後全例調査の結果(2008年)から引用したものです
(東京女子医大 山中教授による)
エンブレル使用前のDAS28が3.2から5.1の群(左の棒グラフ)では、治療後に31.5%の患者さんが寛解(印)(DAS28が2.6未満)しました。
しかし、エンブレル使用前のDAS28が5.1を超える群(右の棒グラフ)では、寛解は13.4%にとどまりました。
すなわち、使用前の活動性が低い方が寛解導入しやすいことがわかりました。

前の図のように、DAS28スコア(下記を参照)が5.1を超えるような重症になってからでは、生物学的製剤を使用しても、リウマチの寛解導入率が低くなることから、中等度の活動性のリウマチの状態(DAS28スコアが3.2以上)であれば、積極的に生物学的製剤で治療することが推奨されることになりました。

DAS28スコアとは
主要な28関節の疼痛関節数、腫脹関節数、炎症反応の数値、患者さんの評価の4項目で計算し、リウマチの活動性(重症度)左図のように4つに分類します。

寛解(2.6未満)

低疾患活動性(2.6から3.2未満)

中等度疾患活動性(3.2から5.1)

高度活動性(5.1を超える)

このような経緯から、日本リウマチ学会により、関節リウマチを積極的に寛解に導くため、生物学的製剤の使用ガイドラインが下記のように改定されました(2008年1月)
以前のものと比較して、生物学的製剤の治療対象に、下の表の下線部が追加となっています。すなわち、障害されている関節の数が多くなくても、レントゲン検査などで、関節に「びらん」の所見がある時や、DAS28スコアが3.2以上ある場合にも、生物学的製剤の使用が勧められます。


生物学的製剤の対象となるリウマチ患者さん
(日本リウマチ学会 2008年1月)

既存の抗リウマチ薬(DMARD)通常量を3ヶ月以上継続して使用してもコントロール不良の患者さん。コントロール不良の目安として以下の3項目を満たす場合。

  • 圧痛関節数6関節以上
  • 腫脹関節数6関節以上
  • CRP 2.0mg/dl以上あるいはESR 28mm/hr以上

これらの基準を満足しない患者さんにおいても、

  • 画像検査における進行性の骨びらんを認める
  • DAS28-ESRが3.2(中等度活動性)以上

のいずれかを認める場合も使用を考慮する。



(2)生物学的製剤は、導入の時期が遅れても、関節破壊を十分に抑制します
(Takeuchi T et al. Mod Rheumatol (2008) 18:447-454) (RECONFIRM-2J研究;埼玉医大 竹内教授らによる)

現在リウマチを患っている患者さんは、既に発病してから長期間経っていることも多いですが、このような場合でも、生物学的製剤を導入すれば、発病早期の患者さんと同様の関節破壊抑制効果が得られることも、日本人のデータから分かりました。下記に結果をお示しします。

●対象は、TNF阻害薬のレミケード(インフリキシマブ)で治療され、54週間、レントゲンで経過を観察した67名の日本人の関節リウマチ患者さんです(埼玉医大、産業医大、東京女子医大の3施設)。

●患者さんを @発病早期(2.5年以下)にレミケードを開始した群、A発病から中期(2.5年を超えて、11.5年以下)に開始した群、B発病から長期(11.5年を超える)に開始した群、の3つに分け、54週間後の関節破壊の進行速度を調べました。

●結果は、関節破壊の程度を示す総シャープスコア(TSS)の変化は、3つの群とも、54週間後には有意に減少しました。しかも、54週間後のTSS変化の平均値は、早期(0.21)中期(-0.11)長期(-0.09)と、3つの群とも、ほぼ関節破壊が停止していることが分かりました。

すなわち、発病後、長期間経過してから生物学的製剤を開始しても、早期から開始した患者さんと同等に、関節破壊の進行が止まる、という素晴らしい結果です。

左から、
【1】早期【2】中期【3】長期
罹患患者さんの結果です。
グラフ縦軸は、レントゲンでの関節破壊の年間進行度を表し、数値が大きいほど破壊が早く、ゼロなら進行停止、マイナスの数値なら破壊が修復されたことを示します。
グラフの箱ヒゲ図の、箱の中の横線は中央値です。
3群とも、54週後には関節破壊がほぼ止まっていることを示しています


(3)生物学的製剤は、寛解により中止することが可能です

今回の学会では、日本人のリウマチ患者さんへの使用経験から、レミケードやエンブレルを、疾患が寛解したら中止できる場合があることが報告されました。高価な薬剤のため、治療を終了できることは、経済的に大きなメリットです。しかも、終了後も関節破壊が停止していることが分かりました。
【1】寛解によるレミケードの中止(産業医大 田中教授)
リウマチ患者さん約300名にレミケードを使用し、メソトレキセート(MTX)以外の薬剤を中止しても寛解基準(DAS28が2.6未満)を24週間満足する場合にレミケードを終了しました。すると、22名(7.3%)の患者さんがレミケードを終了しても疾患が再発しませんでした。しかも、休薬後もレントゲンでの関節破壊は進行しませんでした。

どのような場合にレミケードを終了できるか、背景を調べたところ、
(1)ステージI,IIの早期の患者さん
(2)発病してから3年以内の患者さん
(3)ステロイド使用量が少ないか、使用していない患者さんの特徴を有していました。
つまり、発病してから早期に、重症化しないうちにレミケードを開始した場合に、寛解後にレミケードを中止できる可能性が高い、という報告でした。

【2】寛解によるエンブレルの中止(五所川原市立西北中央病院 浦田氏)
エンブレルは原則的に週に2回注射するTNF阻害薬です。
この報告では、リウマチ患者さん109名にエンブレルを開始し、リウマチが寛解して2ヶ月が経過したら注射の間隔を徐々に延長し、注射間隔が1ヶ月になっても3ヶ月間寛解を維持する場合にエンブレルを中止しました。

最終的に8名(7.3%)の患者さんがエンブレルを終了できました。



(4)TNF阻害薬が無効な場合、アクテムラ(抗IL-6受容体抗体)に切り替えると有効です
   (和歌山県立医大 美馬氏)

左の図で、ACR20とは、
圧痛および腫脹関節数が20%以上改善し、かつ、
患者さんや医師による評価も20%以上改善した場合です。
(ACR50,70%は、同様の改善が各々50,70%以上に見られた場合です)

TNF阻害薬(レミケード、エンブレル、ヒュミラ)のうち2剤が効果不十分なリウマチ患者さん24名に、アクテムラ(抗IL-6受容体抗体)を4週間ごとに点滴しました。

6ヵ月後のACR20(有効)、ACR50(著効)、ACR70(寛解に近い)の達成率は上の図に示されています。有効以上の効果が67%に認められており、非常に効果が高いことが分かりました。

つまり、TNF阻害薬が効果不十分でも、新しいIL-6阻害薬の使用でレスキューできる、という明るい話題です。

前述のように、日本では生物学的製剤は4種類使用できます。1つが効果に乏しくても、他剤への変更が可能であり、選択肢が広がったため、とても喜ばしいことです。現在、治験中の新規薬剤がさらにいくつかあり、今後も関節リウマチの治療は進化が続きます。




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